پییوګلیټازون د دوه ډوله شکرو په درملنه کې

• کلیدونه: ډایبېټیس ، هایپرګلیسیمیا ، د لانجرهانس ټاپو ، هیپاټوټوکسیت ، ټروګلیټازون ، روسګلیټازون ، پییوګلیټازون ، بیټا

د ډایبېتېز د ډول ډول ډول ناروغۍ اصلي میکانیزم د انسولین مقاومت (IR) دی ، کوم چې نه یوازې Hyperglycemia لامل کیږي ، بلکې د زړه د ناروغیو د پراختیا لپاره د خطر عوامل هڅوي چې د شریان لوړ فشار او dyslipidemia. پدې برخه کې ، د درملو سره د ناروغانو درملنه کې رامینځته کول او کارول په مستقیم ډول IR باندې تاثیر کوي د دې جدي ناروغۍ درملنه کې یو امید ورکونکی لارښود دی.

د 1996 راهیسې ، د ټایپ 2 ډایبایټس ناروغانو درملنه کې ، د درملو نوې کلاس کارول شوی ، د دوی د عمل میکانیزم لخوا د تیازولیدینیدینز (TZD) ډلې یا انسولین سینسیټیزرونو (سیګلیټازون ، روزګلیټازون ، دارګلیټازون ، ټراګلیټازون ، پییوګلیټزون ، انګلیټزون) یوه اصلي حساسیت دی چې حساسیت یې دی انسولین ته نسجونه. د تیرو پیړیو د 80-90s ګ public شمیر خپرونو سربیره چې د دې مرکبونو د خوندیتوب او موثریت کلینیکي مطالعې ته وقف شوي ، له دې ډلې څخه یوازې درې درمل درملنې وروسته په کلینیکي تمرین کې معرفي شوي - ټروګلیټازون ، راسګلیټازون او پییوګلیټزون. بدبختانه ، په تعقیب ټراګلیټازون د اوږدې مودې استعمال په جریان کې د هایپوټوټوکسټیسی له امله څرګندیدو لپاره بندیز و.

اوس مهال ، د TZD ګروپ څخه دوه درمل کارول کیږي: پییوګلیټازون او راسیګلیټازون.

د تیازولیدینینډز د عمل میکانیزم

د TZD اصلي معالجوي تاثیر 2 ډوله ډایبېټس کې د انسولین مقاومت کمولو لپاره د انساین مقاومت کمول د انسایولین ته د تضمین نسجونو حساسیت ډیرولو سره دي.

د انسولین مقاومت (IR) د ټایپ 2 ذیابیطس کلینیکي څرګندیدو دمخه څرګندیږي. د انسولین انټيپولیټیک تاثیر ته د غوړ حجرو کم حساسیت د وینې پلازما کې د وړیا غوړ اسیدونو (FFA) مینځپانګې اوږدمهاله زیاتوالي لامل کیږي. FFAs ، په پایله کې ، د ځیګر او عضلاتو نسجونو په کچه انسولین مقاومت زیاتوي ، کوم چې د دې نسجونو لخوا د ګلوکوزجینسیز ډیروالي او د ګلوکوز اخیستل کموي. په داسې شرایطو کې ، د غوړ حجرې د سایټکوینز ډیر مقدار رامینځته کوي (د تومور نیروکسیس فاکتور A - TNF-a) ، انټرلیټین (IL-6 او ​​ریسسټین) ، کوم چې د انسولین موجود مقاومت ډیروي او اتیرجنیسیسي هڅوي. د بل سایټاکین د غوړ حجرو لخوا تولید - اډیپونیکټین ، کوم چې انسولین ته د نسجونو حساسیت ډیروي ، کم شوی.

تیازولیدینیدینز د اټومي ریسیپټرو لوړ عاطفي اګونیسټان دي چې د پیروکسیسوم پرولیفریټر لخوا فعال شوي - پی پی آرګ (پیروکسیسوم پرولیسیټر فعال ریسیپټر) ، کوم چې د لیږد عوامل په کورنۍ پورې اړه لري چې د جینونو بیان کنټرولوي چې د اډیپوز او عضلاتو نسج کې کاربوهایډریټ او لپید میټابولیزم تنظیموي. د PPAR ډیری isoforms پیژندل شوي: PPARa ، PPARg (فرعي ډولونه 1 ، 2) او PPARb / PPARd. PPARa ، PPARg او PPARd ، کوم چې د اډیپوژینسیس او IR تنظیم کولو کې مهم رول لوبوي. د PPARγ جین په یو شمیر تی لرونکو ژویو کې ، د انسانانو په ګډون ، د دریم کروموزوم (لوکس 3p25) کې موقعیت لري. د پی پی ارګ ریسیپټر په عمده ډول د غوړ حجرو او مونوسایټونو کې څرګند شوی ، د اسکلیټ عضلاتو ، ځيګر او پښتورګو کې لږ دی. د PPARg ترټولو مهم رول د ایډیپوز ټیسټ حجرو توپیر دی. د PPARg agonists (TZD) د کوچني اډیپوسایټونو رامینځته کول چمتو کوي چې د انسولین سره ډیر حساس وي ، کوم چې په فعاله توګه FFA جذبوي او په subcutaneous کې د غوړ غالب رژیم تنظیموي او نه د لیدو وړ غوړ نسج (3). سربیره پردې ، د PPARg فعالیدل د حجرو غشا ته د ګلوکوز لیږدونکو (GLUT-1 او GLUT-4) زیاتوالی او لیږد لامل کیږي ، کوم چې ګلوکوز ته اجازه ورکوي جګر او عضلاتو حجرو ته لیږدول کیږي او پدې توګه ګلاسیمیا کموي. د PPARg اګونیسټانو تر تاثیر لاندې ، د TNF-a تولید کم شوی او د اډیپونیکټین څرګندیدنه وده کوي ، کوم چې د انسولین ته د پردې نسج حساسیت هم ډیروي (4).

په دې توګه ، تیازولیدینیدینز په لومړي ډول انسولین ته د نسج حساسیت ته وده ورکوي ، کوم چې د ځيګر ګلوکونوجینسیز کمیدو ، د وینې په FU غلظت کې کمښت ، او په غړو کې د ګلوکوز په کارولو کې پرمختګ (عکس 1) کې وده کوي.

تیازولینډیونیز مستقیم د انسولین سراوی نه هڅوي. په هرصورت ، د TZD ترلاسه کولو ناروغانو کې د وینې ګلیسیمیا او FFA کمیدل په B-حجرو او د پراییریل نسجونو کې ګلوکوز او لیپوټوکسیک تاثیرات کموي او د وخت په تیریدو سره د B - حجرو لخوا د انسولین سراو کې پرمختګ رامینځته کیږي (5). د میازاکي وای لخوا مطالعات (2002) او والیس T.M. (2004) ، د اپوپټوسس کمولو او د دوی د خپریدو زیاتوالي په ب .ه کې د ب حجرو فعال فعالیت باندې د TZD مستقیم مثبت اغیز ثابت شوی (6 ، 7). دیاني ای آر لخوا په یوه مطالعه کې. (2004) ښودل شوی چې د 2 ټایب ذیابیطس سره د لابراتوار څارویو ته د پییوګلیټزون اداره د لینګرهانس (8) ټاپوګانو جوړښت ساتنه کې مرسته کوي.

د پییو لیټازون تر تاثیر لاندې د انسولین مقاومت کموالی په کلینیکي مطالعه کې د NOMA هوماسټاسیس موډل (9) ارزولو سره تایید شوی. کاواموري آر (1998) د 30 ملی ګرامه / ورځ په دوز کې د پیګلیټازون د دولس اونیو دوز په مقابل کې د پیرفیریل ټشو ګلوکوز لوړولو کې پرمختګ ښودلی. د پلیسبو سره پرتله (1.0 ملی ګرامه / کیلوگرام × دقیقه. د 0.4 ملی ګرامه / کیلو ګرامه × min ، p = 0.003) (10). د بینټ ایس ایم لخوا یوه مطالعه. او نور. (2004) ښودلې کله چې TZD (rosiglitazone) د اشخاصو ګلوکوز روادتیا لرونکي اشخاصو کې د 12 اونیو لپاره کارول شوی و ، د انسولین حساسیت شاخص 24.3 by ډیر شوی ، پداسې حال کې چې برعکس ، د پلیسبو سره ، دا 18 لخوا کم شوی ، 3٪ (11). د ټریپوډ په پلیسبو کنټرول شوي مطالعې کې ، د لیوالتیا امریکایی میرمنو کې د امیندوارۍ ناروغۍ تاریخ سره د ټایپایټ 2 ذیابیطس خطر باندې د ټراګلیټازون اثر مطالعه شوی (12). د کار پایلو دا حقیقت تایید کړ چې په راتلونکي کې د ناروغانو په دې کټګورۍ کې د ټایپ 2 ډایبېتېز پورې اړوند خطر د 55 by لخوا کم شوی. دا باید په یاد ولرئ چې د ټراګلیټازون پروړاندې په کال کې د دوه ډوله ډایبېټیس پیښې 5.4 was وې په داسې حال کې چې د پلیبو سره د 12.1٪ په پرتله. په پرانيستې PIPOD مطالعه کې ، کوم چې د TRIPOD مطالعې دوام درلود ، پییوګلیټازون د ټایپ 2 ډایبایټس وده کولو کم خطر سره هم تړاو درلود (د نوي ډول تشخیص شوي قضیې فریکوینټ په کال کې 6.6 was وه) (13).

د پیوګلیټازون د بوره کمولو اغیز

د پییو لیټازون کلینیکي کارونې ډیری مطالعې د 2 ټایب شکری ناروغانو درملنه کې د دې اغیزمنتیا ثابته کړې.

د ملټي سینټر پلیبو بو کنټرول مطالعاتو پایلې ښودلې چې پییوګلیټازون په مؤثر ډول ګلاسیمیا کموي او دواړه د خولې هایپوګلیسیمیک درملو سره ، په ځانګړي ډول د میټفورمین او سلفونیلوریې ډیرویټیوټز سره د ټایپ 2 ډایبېټز ناروغانو درملنه کې په پراخه کچه کارول کیږي (14 ، 15 ، 16 ، 17).

د فبروري 2008 راهیسې ، بل TZD ، راسګلیټازون ، د انسولین سره په ترکیب کې د کار اخیستلو لپاره وړاندیز شوی ندی ځکه چې د زړه د ضعیفه کیدو احتمالي خطر له امله. پدې برخه کې ، د متحده ایالاتو او اروپا د مشهورو ډیبایټولوژیسټانو اوسنی دریځ ، د روان کال لپاره د "متحده ایالاتو د شکر ناروغۍ اتحادیې او اروپایی اتحادیې د مطالعې لپاره د یوې موافقې بیان" کې منعکس شوی ، یو څه ناڅرګند دی ، ځکه چې د انسولین او پییوګلیټازون ګډ استعمال ته اجازه ورکوي. په ښکاره ډول ، دا ډول بیان د جدي کلینیکي مطالعاتو د معلوماتو پراساس دی. نو ، دوه ځله ړوند ، تصادفي ، د پلاټو بو کنټرول شوې مطالعې چې د ماټو وی لخوا په 2005 کې د 2 ډایبایټس 289 ناروغانو سره ترسره شوې وښودله چې د انسولین درملنې کې د پیوگلیټازون اضافه کول د ګلایکید هیموګلوبین (HbA1c) او د ګړندۍ ګلاسیمیا (18) کې د پام وړ کمښت لامل کیږي. . په هرصورت ، دا خطرناک دی چې په ناروغانو کې د ترکیب ترکیب برخلاف ، د هایپوګلاسیمیا قضیې خورا ډیر ځله لیدل شوې. سربیره پردې ، د انسولین مونوتراپي په شالید کې د بدن وزن کې زیاتوالی د هغه وخت څخه ټیټ و کله چې د پیګلیټازون (0.2 کیلو په نسبت 4.05 کیلو) سره یوځای شوی و. په ورته وخت کې ، د انسولین سره د پییوګلیټازون ترکیب د وینې د لیپایډ سپیکٹرم کې د مثبت متحرکاتو او د زړه د خطر د نښه کونکو په کچه کې (PAI-1 ، CRP) سره مل شوی. د دې مطالعې لنډه موده (6 میاشتې) اجازه نه ورکوي د زړه د پایلو تحلیل. د انسولین سره د روزګلیټازون ترکیب سره د زړه ضعف رامینځته کیدو یو ځانګړي خطر ورکول ، زموږ په عمل کې موږ خطر نه لرو ترڅو د پیژیټازون سره ترکیب وکړو تر هغه چې د ورته درملنې بشپړ خوندیتوب په اړه معتبر معلومات ترلاسه نشي.

د زړه ناروغۍ لپاره د خطر عوامل باندې د پییوګلیټازون تاثیر

د هایپوګلیسیمیک تاثیر سربیره ، TZD کولی شي د زړه او ناروغیو پراختیا لپاره د یو شمیر خطر فکتورونو باندې مثبته اغیزه ولري. ځانګړی اهمیت یې د وینې د شحمو طیف کې د درملو تاثیر دی. په تیرو کلونو کې په ترسره شوي یو شمیر مطالعاتو کې ، پییوګلیټازون ښودل شوی چې د لیپید په کچو ګټور اغیزه ولري. نو ، د ګولډبرګ آر بی لخوا ترسره شوې څیړنه. (2005) او ډوگریل ایس.ا. (2008) ښودلې چې پییوګلیټازون ټرای ګلیسریډونه ټیټوي (19 ، 20). سربیره پردې ، پییوګلیټازون د لوړ کثافت لیپوپروټین کولیسټرول (HDL) د ایتیرجن ضد برخې کچه ډیروي. دا معلومات د پرکټیو مطالعې پایلو سره مطابقت لري (په میکرو ویسکولر پیښو کې د احصاییه پیژندلیک آزون کلینیکي آزموینه) ، په کوم کې چې 5238 ناروغانو د ټایپ 2 ذیابیطس او د میکروساکولر پیچلتیاو تاریخ سره په 3 کلونو کې برخه اخیستې. د 3 کلونو مشاهدو په جریان کې د رژیم او شفاهي هایپوګلیسیمیک اجنټانو سره د پیګلیټازون ترکیب د دې لامل شوی چې د HDL کچه کې 9٪ زیاتوالی ومومي او د لومړنۍ یوې په پرتله ټرای ګلیسریډز کې 13 decrease کمښت رامینځته شي. په ټولیز ډول مړینه ، د پییوګلیټازون کارولو سره د غیر وژونکي مایککارډي انفکشن او حاد دماغي ویرجنې حادثې رامینځته کولو خطر د پام وړ کم شوی. د پییو لیټازون ترلاسه کولو افرادو کې د دې پیښو عمومي احتمال 16٪ کم شوی.

د CHICAGO مطالعې پایلې (2006) او هغه کار چې د لینګین فیلډ M.R لخوا ترسره شوی. او نور. (2005) (21) ، وښودله چې د پیوګلیټازون په اداره کولو سره ، د عصبي دیوال ضخامت کميږي او پدې توګه د ایتروسکلروسیس وده ورو کیږي. د نیسټو آر (2004) لخوا تجربه شوې مطالعه د TZD (22) کارولو سره د اسکیمیا او تکرار څخه وروسته د کی leftې وینټریکول له سره جوړونې او ترمیم په پروسو کې پرمختګ په ګوته کوي. بدبختانه ، د اوږدې مودې د زړه کارتې پایلو باندې د دې مثبتو مورفولوژیکو اغیزو مطالعه نه ده شوې ، کوم چې بې له شکه د دوی کلینیکي اهمیت کموي.

د پییوګلیټازون احتمالي ضمني اغیزې

په ټولو کلینیکي مطالعاتو کې ، پییوګلیټازون ، او نور TZD هم د بدن وزن د 0.5-3.7 کیلوګرامه لوړیدو سره و ، په ځانګړي توګه د درملنې په لومړیو 6 میاشتو کې. په تعقیب ، د ناروغانو وزن ثبات شو.

البته ، د وزن زیاتوالی د 2 ټایب ذیابیطس ناروغانو درملنه کې د هر ډول درملو خورا ناپسندیدونکی اړخ اثر دی ، ځکه چې د ناروغانو لوی اکثریت چاغ یا ډیر وزن لري. په هرصورت ، دا مهمه ده چې ټینګار وکړئ چې د پییوګلیټزون اخیستل همدلته دي ، په عمده توګه ، د subcutaneous غوړ حجم زیاتولو سره ، پداسې حال کې چې د TZD ترلاسه کولو ناروغانو کې د ویزر غوړ اندازه کميږي. په بل عبارت ، د وزن زیاتوالي سربیره کله چې د پیګلیټازون واخلئ ، د زړه او ناروغۍ وده او / یا وده وده نه کوي (23). دا په یاد ولرئ چې د بدن وزن کې د زیاتوالي درجه مستقیم د خواږه کمولو درملنې سره تړاو لري ، i.e. د وزن زیاتوالی په هغه ناروغانو کې لوړ دی چې د انسولین یا سلفونیلوریا سره TZD ترکیب ترلاسه کوي ، او د میتفورمین سره ټیټ وي.

د پییو لیټازون سره د درملنې شالید پروړاندې ، د 3-15 -15 ناروغان د مایع ساتنه تجربه کوي ، کوم لاملونه چې په بشپړ ډول نه پوهیږي. نو ، داسې نظر شتون لري چې د سوډیم خارجیدو کمولو او د مایع ساتلو کې زیاتوالي په پایله کې ، د وینې جریان کې د تودوخې زیاتوالی واقع کیږي. سربیره پردې ، TZD ممکن د خارج سیلولر مایع حجم (22) کې وروسته زیاتوالي سره د شریان واسوډیلریشن کې مرسته وکړي. دا د TZD د دې اړخ اغیزې سره دی چې د زړه ناروغۍ ناکامي تړاو لري. په دې توګه ، په لویه کچه د پروتوکول مطالعې کې ، د پیج لیټازون درملنې سره د کنجزوی زړه ناکامۍ د نوي تشخیص شوي قضیو فریکوینسي د پلیبو سره پرتله د پام وړ لوړه وه (11٪ vs 8٪ ، p 7٪ د شکر ټیټ درملنې له پیل څخه درې میاشتې وروسته د شکر ټیټ کولو ترکیب وړاندیز کولو لامل دی. درملنه.

د پییوګلیټازون تاثیرات ، او همدارنګه د TZD نور ، د HbA1c کچې له مخې ارزول کیږي. د دوز پوره کیدل او د نورو شوګر راټیټولو درملو موثریت چې د ګلوکونجینیزس باندې فشار اچولو یا زموږ د خپلو ب - حجرو لخوا د انسولین سرایت هڅولو لپاره عمل کوي ممکن د باسیل یا وروسته وروسته ګلیسیمیا څخه مثبت متحرکاتو لخوا وټاکل شي. TZD ، په تدریجي ډول د انسولین مقاومت کموي ، دومره ګړندي هایپوګلیسیمیک تاثیر نلري ، کوم چې د کور ځان کنټرول سره ارزونه اسانه ده. پدې برخه کې ، هغه ناروغان چې پیګلیټازون ترلاسه کوي په ځانګړي ډول اړتیا لري په هرو دریو میاشتو کې لږترلږه یو ځل HbA1c کنټرول کړي. د هدف ګلیټ شوي ارزښتونو (HbA1c) لاسته راوړنې په نشتون کې